相對于急性或者慢性疾病的治療，注射常用疫苗是種性價比高并且有益健康的預(yù)防方法。然而，并不是所有的疫苗像針對天花（牛痘）的疫苗那樣都是有效且容易給藥的。通常，在注射個純的抗原時，抗原沒有在注射部位被吸收，那么免疫反應(yīng)就失敗了。為了幫助免疫系統(tǒng)識別抗原，在疫苗研發(fā)和生產(chǎn)過程中，將佐劑加入到抗原中。近幾年來，研究人員直于闡明佐劑在免疫效應(yīng)中發(fā)揮作用的機(jī)制。截至到2013年，常用的“資深”佐劑明礬的作用機(jī)制被發(fā)現(xiàn)。明礬似乎具有多條作用途徑，且每條作用途徑都能夠獨立提高抗原的免疫反應(yīng)。而油基佐劑油基佐劑（如弗式佐劑、原始型等）通常存在于些獸用疫苗的制劑中。不弗式佐劑（IFA）含有水包油乳劑，而弗式佐劑（CFA）含有被殺死的分枝桿菌。添加到佐劑中的分枝桿菌能夠吸引巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞到注射部位，這增強了免疫應(yīng)答。因此，弗式佐劑通常用于初次的疫苗接種，而不弗式佐劑適用于加強免疫。制藥公司正在開發(fā)些新型的水包油乳劑，如MF59（Novartis），AS03（galxosmithkline），Advax（Vaxine Pty），和QS-21 /免疫刺激復(fù)合物（見后文）。病毒體由于廣泛使的明礬佐劑可以誘導(dǎo)局部炎癥，在過去的二十年里，已經(jīng)研究了多種用于提高明礬佐劑的應(yīng)用能力的技術(shù)（holzeret等，1996），。因此，其它可作為抗原載體系統(tǒng)的新型佐劑—病毒顆粒已經(jīng)被開發(fā)出來。病毒體含有來源于流感病毒的膜結(jié)合血凝素和神經(jīng)氨酸酶，這兩種物質(zhì)都能促進(jìn)抗原被抗原提呈細(xì)胞（APC）攝取并模擬天然免疫應(yīng)答（Gluck，1999）。新的實驗佐劑在尋找新型和加安全的佐劑中，藥物公司利用新免疫學(xué)和化學(xué)創(chuàng)新開發(fā)了幾種新的佐劑。下面就詳細(xì)介紹相關(guān)佐劑在感染和自動免疫過程中的作用

TLRS相關(guān)佐劑
IC31是通過toll樣受體（TLR）- 9傳導(dǎo)信號的種雙組分合成佐劑。這種新型佐劑于2008年在流感疫苗聯(lián)合使用中進(jìn)行測試（riedlet等，2008）。其它四個，ASO4, ASO2A, CPG 7907和GM-CSF被用于些高度相關(guān)的疫苗，例如針對乳頭瘤病毒，乙型肝炎，和瘧疾（pichichero，2008）的疫苗。其他TLRS依賴性佐劑候選物還處于臨床研發(fā)階段，如rc-529、ISS、鞭毛蛋白和TLRS拮抗劑。ASO4和 ASO2A是葛蘭素史克（GSK）的佐劑。AS02的水包油型乳液中包含MPL和QS-21。ASO4能結(jié)合MPL與明礬。MPL是系列4′單磷酰脂A，它們在脂肪酸替代的程度和位置上各有不同。它是由明尼蘇達(dá)沙門氏菌R595的脂多糖（LSP）通過弱酸與堿水解處理，隨后進(jìn)行純化制備而來。非甲基化CpG二核苷酸的存在，是細(xì)菌DNA成為免疫刺激的原因。而脊椎動物的DNA相比于細(xì)菌DNA含有相對較低的非甲基化CpG，因此脊椎動物的DNA不會刺激免疫反應(yīng)。當(dāng)綴合蛋白抗原時，CpG的佐劑效應(yīng)增強。cpg7909是Coley制藥公司開發(fā)的佐劑，其已經(jīng)在針對感染劑（例如乙型肝炎過敏原：Creticos等，2006）與腫瘤細(xì)胞（alexeevet等，2008；Kirkwood等，2009）的些疫苗中進(jìn)行了測試。新型佐劑 MF59是鯊烯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯（吐溫80）、脫水山梨醇油酸酯的亞微米 的水包油乳液。MF59在歐洲批準(zhǔn)使用并且發(fā)現(xiàn)存在于幾種疫苗中，包括流感疫苗。它也被允許其他公司使用，同時正在疫苗試驗中積地進(jìn)行檢測。其他的水包油乳劑中包括賽比克油佐劑，佐劑65（自上世紀(jì)60年代開始使用），和lipovant。QS-21，種原產(chǎn)于智利和阿根廷的皂樹皮天然產(chǎn)物（ghochikyan，2006）的佐劑，目前正在研究中。免疫刺激復(fù)合物（ISCOMs）具有蜂窩樣的結(jié)構(gòu)，其主要由皂樹皂甙、膽固醇、磷脂和抗原構(gòu)成。近期，人們的興趣集中在賦有佐劑特性的另個明確的天然結(jié)構(gòu)：細(xì)菌DNA。研究細(xì)菌DNA表明，非甲基化的CpG基序顯示5′嘌呤-嘌呤-CpG-嘧啶-嘧啶3′ （pu:嘌呤， A或G；Pyr：嘧啶,C或T）的核苷酸序列能夠被識別并且能夠激活免疫系統(tǒng)的細(xì)胞(Krieget等,1995)。這樣的基序允許免疫系統(tǒng)將自身的 DNA與病原體衍生的外源性DNA區(qū)分開。CpG基序被發(fā)現(xiàn)能夠激活抗原提呈細(xì)胞，導(dǎo)致主要組織相容性復(fù)合體（MHC）和共刺激分子的上調(diào)，促炎性細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子α、干擾素γ、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-12、白細(xì)胞介素-18）的分泌，以及開啟T輔助細(xì)胞1（Th1）免疫。(Lipfordet等, 1997;Millan, 1998; Zimmerman, 1998).  特夫素自身 佐劑特夫素是種生理性的天然免疫刺激性四肽（蘇氨酸-賴氨酸-脯氨酸-精氨酸），是免疫球蛋白抗體重鏈分子在脾臟中被酶裂解的個片段。由于遺傳或者脾臟切除后的特夫素缺陷，導(dǎo)致其對由夾膜有機(jī)體如流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌和沙門氏菌引起的某些感染的易感性增加。特夫素作為個自身免疫刺激分子，基于其生物學(xué)功能可以稱之為“自身佐劑”。

佐劑與適應(yīng)性和先天性免疫答應(yīng)
為了理解先天性免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答之間的聯(lián)系，幫助證實佐劑在增強對疫苗的特異性抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答方面的功能，應(yīng)該考慮以下幾點：先天免疫細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞通過吞噬作用吞噬病原體。樹突狀細(xì)胞接著遷移到淋巴結(jié)，在那里T細(xì)胞（適應(yīng)性免疫細(xì)胞）等待激活它們的信號（Bousso和Robey，2003）。在淋巴結(jié)，樹突狀細(xì)胞處理被吞噬的病原體，然后通過將它們偶聯(lián)到主要組織相容性復(fù)合體上而在其細(xì)胞表面上表達(dá)作為抗原的病原體剪切物。佐劑能通過增強先天免疫應(yīng)答而導(dǎo)致適應(yīng)性免疫應(yīng)答增強。

佐劑和TLRS
免疫系統(tǒng)識別病原體廣泛共有的分子的能力，部分地歸因于在白細(xì)胞膜上表達(dá)的被稱為TLRS的特殊免疫受體的存在。TLRS 先在果蠅中被發(fā)現(xiàn)，并且是膜結(jié)合模式識別受體（PRRs），其負(fù)責(zé)檢測大多數(shù)（雖然肯定不是全部）抗原介導(dǎo)的感染（Beutler，2004）。事實上，些研究表明，在不存在TLRS的情況下，白細(xì)胞對些微生物組成例如脂多糖(Poltoraket等, 1998)不起反應(yīng)。TLRS至少有13種不同的形式，每個都有自己的特征配體。迄今描述的主要的配體（所有這些都引起佐劑效應(yīng)）包括許多進(jìn)化上保守的分子。TLRS活化導(dǎo)致對外來實體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的事實解釋了為什么今天使用的疫苗佐劑模仿TLRS的配體進(jìn)行開發(fā)。至目前為止，科學(xué)家已經(jīng)表征了四個適配器蛋白質(zhì): MyD88,Trif, Tram, 和 Tirap (也被稱為“Mal”) (Shizuo,2003). 這些動員的蛋白質(zhì)是負(fù)責(zé)其他下游蛋白質(zhì)后來的激活, 包括蛋白激酶（ikki，IRAK1，IRAK4，和TBK1），從而放大信號，終導(dǎo)致協(xié)調(diào)炎癥反應(yīng)和其他轉(zhuǎn)錄事件的基因的上調(diào)或者抑制。

佐劑相關(guān)的疾病
佐劑誘導(dǎo)自身免疫性（自身炎癥）綜合癥–硅酮癥、海灣戰(zhàn)爭綜合癥、巨噬細(xì)胞肌筋膜炎癥，疫苗接種后現(xiàn)象都與以前接觸的個佐劑有關(guān)。此外，這四種疾病有個類似的復(fù)雜的癥狀和體征，支持個共同的特性。Shoenfeld和 Agmon–Levin（2011）日前建議，這四種神秘的疾病應(yīng)該包括在種稱為“由佐劑誘導(dǎo)的自身免疫性（自身炎癥）綜合癥”（ASIS）的共同綜合癥下。作者提出幾個主要和次要的標(biāo)準(zhǔn)（雖然他們需要得到的驗證）可能有助于對這個新定義綜合癥的診斷。因此， ASIA可能是提到的五個病癥的常見綜合癥。每個病癥積累的數(shù)據(jù)對環(huán)境佐劑的免疫應(yīng)答能提供個新的視角，以及對這些病癥的好的定義和診斷。此外，揭開這個新定義綜合癥的發(fā)病機(jī)制可能有助于尋找預(yù)防性和治療性的干預(yù)。結(jié)論由于佐劑的副作用，無疑需要安全的佐劑納入未來的疫苗中。現(xiàn)代疫苗中應(yīng)用的純重組或者合成抗原的問題是它們的免疫原性通常遠(yuǎn)比老式的活的或者死的疫苗差很多。這就產(chǎn)生了在這些疫苗中使用改進(jìn)的和有效的佐劑的需求（Petrovsky和Aguilar，2004）。毫無例外，明礬仍然是在世界上大多數(shù)國家批準(zhǔn)使用的人用佐劑。幸運的是，大多數(shù)嚴(yán)重的副作用是比較少見的。因此，人類急需安全和有效的佐劑，特別需要能夠刺激細(xì)胞（Th1細(xì)胞）免疫的安全無毒性佐劑。除了明礬其他的人用疫苗佐劑迄今已經(jīng)批準(zhǔn)使用，其中MF59是病毒疫苗，MPL、 AS04、 As01B和AS02A是針對病毒和寄生蟲的感染，還有病毒顆粒乙型肝炎病毒、人乳頭瘤病毒和甲型肝炎病毒，以及針對霍亂的霍亂毒素。

根據(jù)新型疫苗技術(shù)的其他需要是適合與粘膜遞送的疫苗、DNA疫苗、癌癥和自身免疫起使用的其他佐劑。這些領(lǐng)域的每個部分都是高度化的，具有對合適的佐劑技術(shù)的*需求。雖然存在爭議，但是TLRS對微生物配體的高靈敏性使得模仿 TLRS配體的佐劑成為增強抗原特異性疫苗對免疫記憶的總體效果的主要候選物。總之，所有的TLRS配體是佐劑但并不是所有的佐劑是TLRS配體。我們能夠得出結(jié)論，除了TLRS之外，很有可能還有其他未曾表征的佐劑將開啟未來研究的領(lǐng)域。也許未來占據(jù)這些假設(shè)的受體的佐劑將繞過TLRS信號通路，以規(guī)避佐劑激活TLRS的常見副作用，例如局部炎癥和因為針對抗原的全身性免疫應(yīng)答而感到的全身不適感覺。當(dāng)然，這樣的問題將是未來研究人員爭論的焦點。

總結(jié)：疫苗注射及給藥離不開后被良好吸收，免疫系統(tǒng)對抗原的識別直接影響到疫苗接種的效果，因此佐劑的作用不言而喻。如同句老話說的那樣：任何事物都有兩面性，對佐劑的不良機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)明礬以及其他傳統(tǒng)佐劑其毒性和副作用較大，針對這問題，除了對過去三種常見佐劑（鋁鹽，油基劑，和病毒劑）進(jìn)行改良外，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了TLRS的存在以及其機(jī)理并模仿這種機(jī)理開發(fā)出佐劑。他們增強了免疫應(yīng)答，提高了適應(yīng)性免疫的發(fā)生。正因為如此TLRS佐劑獲得了科學(xué)家們的關(guān)注， 因為它如果能成功應(yīng)用則可以大大改善疫苗的安全性。